Thầy sáu Callistô là người cộng sự thân cận của Ðức Giáo Hoàng Zêphyrinô. Năm 217, ngài được chọn làm đấng kế vị lèo lái con thuyền Hội Thánh dưới thời hoàng đế Antonin Heliogabale. Theo chân vị tiền nhiệm khả kính, ngài đã cho sửa sang những nghĩa trang đầu tiên của cộng đoàn tín hữu Rôma trên đường Appia. Ðó là nơi yên nghỉ của hầu hết các Ðức Giáo Hoàng và các thánh tử đạo. Tuy nhiên, ngài cũng bị linh mục Hippolyte, một nhà tư tưởng nổi tiếng chống đối, nhưng với địa vị Giáo Hoàng, ngài cương quyết bảo vệ đức tin của Giáo Hội trước vấn đề mầu nhiệm Chúa Ba Ngôi. Ngài bị bọn lạc giáo bắt và hành hạ: phải nhịn đói, đánh đòn nhiều lần, sau cùng ngài bị ném xuống giếng cho chết. Ngài lãnh triều thiên tử đạo năm 222 tại Transtévère dưới thời vua Alexandre.