Cyrillô là cháu của Théophile, Giám Mục Alexandria. Ngay từ buổi thiếu thời, ngài đã tỏ ra những dấu chỉ thiên tài khác thường. Sau khi Ðức Théophile chết (412), được gọi lên thay, ngài chu toàn chức vụ của một vị chủ chăn hiền từ và tài ba.
Ngài chú tâm lo bảo vệ đức tin Công Giáo và canh tân đời sống trong giáo phận. Ngài quan tâm đến đám dân nghèo thất học. Thời đó, ở Ðông Phương nổi lên một lạc giáo khá mạnh do Nestoriô cầm đầu. Theo Nestoriô, Ðức Maia không phải là Mẹ Thiên Chúa, mà chỉ là Mẹ Chúa Giêsu xét về nhân tính mà thôi. Như vậy, Nestoriô phủ nhận hai bản tính nơi Chúa Giêsu, đồng thời phủ nhận cả mầu nhiệm Nhập Thể. Ðức Cyrillô đã cấp thời đệ trình lên Ðức Thánh Cha và Tòa Thánh đã chỉ thị cho ngài chống lại bè rối. Trong những lần tranh luận với Nestoriô, lúc đó là Giám Mục Constantinople, ngài luôn tỏ ra một chủ chăn bình tĩnh và nhã nhặn, nhưng rất cứng rắn về giáo thuyết.
Tòa Thánh đã loại Nestoriô ra khỏi Giáo Hội Công Giáo. Về vấn đề này, Giáo Hội đã xác định rõ ràng (431) chính Thiên Chúa đã trở thành người thật. Chính bản tính Thiên Chúa đã hợp với bản tính nhân loại trong lòng Ðức Trinh Nữ Maria. Vậy, Ðức Maria phải là Mẹ Thiên Chúa. Sau biến cố bè rối Nestoriô, ngài đem hết năng lực bảo vệ toàn vẹn đức tin Công Giáo và tái lập hòa bình cho giáo phận, đã bị giáo thuyết đầu độc nhiều năm. Ngài tạ thế ngày 28/6/444. Ðức Giáo Hoàng Cêlestinô đã tôn ngài danh hiệu Tiến Sĩ Hội Thánh.